-1.jpg "News Center")
药品在生产制造过程中需要使用各种工艺气体，与产品或产品接触面直接接触，有可能会影响产品质量。笔者结合[敏感词]局及各省局GMP和飞检等发现的不合格项进行思考分析，梳理了GMP符合性检查中工艺用气实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。
一、GMP－工艺用气概述
工艺用气是药品生产制造过程中不可缺失的组成部分。药品生产过程中使用的“工艺用气”，又称制药用气，药品在生产制造过程中需要使用各种气体，按照其用途一般药企可分为两类进行管理，分别为工艺用气和仪表用气。工艺用气和仪表用气的设置常采取的是合建1个空气站的方式，然后分支接管路，以[敏感词]用气压力为准合理调控系统的供气压力，在终端过滤器前增设减压阀，利用该装置满足较低用气点的压力需求。仪表用气检查要点和不符合项可参照工艺用气。工艺气体与产品或产品接触面直接接触，有可能会影响产品质量。工艺气体的质量标准是由用户根据其具体用途和使用环境而决定的，如当工艺用气体与产品接触时，应充分评估其对产品的潜在影响，药品生产过程涉及的工艺用气体有压缩空气、氮气（N2）、氧气（O2）、二氧化碳（CO2）等，以压缩空气为最常见，本文以压缩空气为例，对其质量控制技术要求进行重点介绍。
药企应当对使用的压缩空气进行定期进行检验，以确认其是否满足产品质量要求。企业应当根据产品质量和工艺要求确定合理的等级。一般情况下，与药品直接接触的压缩空气应当检验水分（湿度）、油分、悬浮粒子和微生物；作为仪表用气的压缩空气应当结合其对产品及环境的影响程度进行评估或进行必要的检验，检验项目建议应包含悬浮粒子和微生物。
1. 水分（湿度）等级
|
等级 |
压力露点℃ |
|
0 |
由设备使用者或制造商制定的比等级1更高的要求 |
|
1 |
≤-70 |
|
2 |
≤-40 |
|
3 |
≤-20 |
|
4 |
≤+3 |
|
5 |
≤+7 |
|
6 |
≤+10 |
2. 油分等级
|
等级 |
总含油量（液态油、悬浮油、油蒸气）mg/m3 |
|
0 |
由设备使用者或制造商制定的比等级1更高的要求 |
|
1 |
≤0.01 |
|
2 |
≤0.1 |
|
3 |
≤1 |
|
4 |
≤5 |
|
注：总含油量是在空气温度20℃、空气压力0.1MPa[敏感词]压力、相对湿度0的状态下的值。 |
|
3. 悬浮粒子
|
洁净度级别 |
悬浮粒子[敏感词]允许数/立方米 |
|
|
静态 |
||
|
≥0.5μm |
≥5.0μm |
|
|
A级 |
3520 |
20 |
|
B级 |
3520 |
29 |
|
C级 |
352000 |
2900 |
|
D级 |
3520000 |
29000 |
4. 微生物等级
|
洁净度级别 |
浮游菌cfu/m3 |
|
A级 |
<1 |
|
B级 |
10 |
|
C级 |
100 |
|
D级 |
200 |
二、GMP检查中常见工艺用气不符合项
汇总分析[敏感词]局和各地方局GMP符合性检查、飞行检查等检查中关于工艺用气的不符合项，可以看出关于工艺用气的不符合项主要集中在几个方面：1) 系统安装设计：如压缩空气未设置符合要求的除水除油过滤器；在无菌洁净室使用过程中未安装0.22um的除菌过滤器。2) 日常监测：如未对工艺用气进行定期监测和记录。3) 法规标准符合性：如压缩空气系统年度质量回顾分析报告未对微生物情况进行趋势分析。4) 维护保养：如未按文件规定各级过滤器（如除油过滤器）等更换周期。5) 外购用气：如未对供应商进行审计并无检验报告书。6) 取样点：如工艺用气取样点选择不合理，不具有代表性。7) 计量校验：如工艺用气使用点压力表未校准。8) 管道标识：如管路内容物名称、流向无标识。
三、工艺用气检查要点
本文梳理了GMP实施中自检自查的检查项目（示例），分享给大家，建议企业根据GMP条款及企业实际情况制定企业的自查方案，深入排查自身风险隐患，认真开展质量安全风险评估，严格履行质量安全主体责任。对于已发现的风险隐患，企业要采取有效的纠正预防控制措施。对于发现的重大风险隐患应立即采取控制措施，并及时报告相关监管部门，确保自查工作取得实效。
|
检查项目（示例） |
合格 |
不合格 |
不适用 |
|
1.文件 |
|||
|
1.1 查阅氧气、二氧化碳、氮气等购买气体的供气生产厂家是否列入合格供方目录并进行管理； |
|||
|
1.2 查阅压缩空气系统的有关说明书、技术文件等档案资料； |
|||
|
1.3 查阅压缩空气系统的输送管道的设计图纸、制备流程图、监控系统； |
|||
|
1.4 查企业压缩空气系统验证报告，以证明能够满足产品和生产的需要，并保存相关验证记录； |
|||
|
1.5 查阅压缩空气系统验证计划、方案、报告以及再确认等相关技术资料； |
|||
|
1.6 查阅人员花名册，工艺用气人员、检验人员的培训记录； |
|||
|
1.7 查阅工艺用气管理文件，明确有关工艺用气的种类、用途、使用过程以及储存的规定； |
|||
|
1.8 查阅压缩空气系统管理规定中有关设备操作规程、设备日常维护规定等，并抽查记录； |
|||
|
1.9 查阅工艺用气系统计量器具的检定、校准或测试证书； |
|||
|
1.10 查阅工艺用气系统管道清洗消毒管理文件、消毒方法和频次应当经过验证，查阅相关验证记录； |
|||
|
1.11 查阅检验用试剂配制规定、记录； |
|||
|
1.12 查阅工艺用气的检验规程，工艺用气检验项目和方法应当符合现行版药典等相关标准的要求。抽查工艺用气的日常检验记录、检验周期经过验证的记录； |
|||
|
1.13 查阅工艺用气采样点分布图； |
|||
|
1.14 查阅工艺用气有关的法规文件、技术标准收集情况。 |
|||
|
2.验证文件 |
|||
|
2.1 验证报告内容是否完整、验证报告中是否有偏差？是否有不合格项？若有，查看相关的调查处理记录和报告。 |
|||
|
3.环境 |
|||
|
3.1 工艺用气间的操作环境是否整洁、干净、无积水？ |
|||
|
3.2 工艺用气设备、储罐等外观是否整洁、干净、无污迹、锈迹？ |
|||
|
4.取样及日常监测 |
|||
|
4.1 储罐、各使用点是否有取样口？ |
|||
|
4.2 企业是否按规定进行日常监测，查看监测周期和项目是否与文件相符？监测是否有记录？ |
|||
|
4.3 操作人员是否按规定定期进行定期维保？查看维保周期和项目是否与文件相符？维保是否有记录？ |
|||
|
4.4 工艺用气系统是否有偏差纠偏记录？ |
四、GMP—工艺用气法规要点
1．《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。其中（四）物料的留样提到工艺用气条款摘录如下：
除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。
第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。
当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：
（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态。
2．GMP(2010年修订)附录《无菌药品》第四十二条进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体)均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。
第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：
(一)在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。
采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。
(二)可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。
(三)应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。
(四)应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应当经过灭菌或除菌处理。
3．GMP(2010年修订)附录《原料药》第四十七条菌种培养或发酵：(一)在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体，应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料(培养基、缓冲液)使用敞口容器操作的，应当有控制措施避免污染。
4．GMP(2010年修订)附录《医用氧》本附录中所述医用氧是指空气经低温分离制备的液态氧、气态氧。适用于医用氧工业化生产过程，不包括医疗机构内部医用氧的处置。其他医用气体的工业生产要求参照本附录执行。
参考文献
[1] NMPA官网及各省药品监督管理局、药典、GMP指南等